Tijekom postupaka medicinski pomognute oplodnje (MPO), uključujući IVF i ICSI, odgovor jajnika na hormonsku stimulaciju razlikuje se od pacijentice do pacijentice. Dok neke žene razviju velik broj folikula uz relativno niske doze FSH-a (folikulostimulirajućeg hormona), drugima su potrebne znatno veće doze kako bi se postigao odgovarajući odgovor. FSH je hormon koji prirodno proizvodi hipofiza, a tijekom IVF postupaka primjenjuje se i u obliku lijeka kako bi potaknuo rast i sazrijevanje većeg broja folikula u jajnicima. Na ovu varijabilnost utječu brojni čimbenici, uključujući dob, ovarijsku rezervu, hormonski status i genetiku.
Jedan od najistraženijih genetičkih čimbenika je gen za receptor folikulostimulirajućeg hormona (FSHR). Varijante u ovom genu mogu utjecati na osjetljivost jajnika na FSH te predstavljaju jedno od područja razvoja personalizirane reproduktivne medicine.
Što je FSHR gen?
Gen FSHR sadrži upute za stvaranje receptora koji prepoznaje i veže FSH. Taj se receptor nalazi na stanicama u jajniku koje sudjeluju u rastu i sazrijevanju jajnih stanica.
Možemo ga zamisliti kao “prijemnik” koji prima signal hormona FSH. Kada se FSH veže na receptor, jajnik dobiva signal za rast i sazrijevanje folikula te proizvodnju estrogena.
Kod nekih žena receptor prirodno reagira osjetljivije, a kod drugih nešto slabije na istu količinu FSH. Zbog toga dvije žene koje primaju jednaku dozu hormona tijekom IVF postupka ne moraju imati jednak odgovor – jednoj može biti dovoljna niža doza lijeka, dok će drugoj biti potrebna veća doza kako bi se postigao isti učinak.
Jedan od razloga za takve razlike mogu biti genetičke varijante u genu FSHR, zbog čega su upravo one među najistraživanijim čimbenicima koji mogu utjecati na odgovor jajnika tijekom hormonske stimulacije.
Koji se FSHR polimorfizmi analiziraju?
Analiza FSHR gena obuhvaća dvije najistraženije genetičke varijante (polimorfizme):
- rs6166 (Asn680Ser)
- rs6165 (Thr307Ala)
Polimorfizam je prirodna razlika u slijedu DNA koja je uobičajena u populaciji. Takve varijante nisu bolest niti znače da će osoba razviti zdravstveni problem, ali mogu utjecati na način na koji pojedini gen funkcionira.
Kod FSHR gena upravo ove dvije varijante mogu utjecati na osjetljivost receptora za FSH, odnosno na to koliko će jajnici reagirati na primijenjeni hormon tijekom stimulacije.
Budući da se rs6166 i rs6165 nalaze vrlo blizu jedan drugome u genu FSHR, najčešće se prenose zajedno s roditelja na dijete. Zbog toga se u laboratorijskoj praksi analiziraju istodobno. Rezultat pokazuje koju je kombinaciju varijanti osoba naslijedila od svojih roditelja, a ona se zatim uspoređuje s rezultatima dosadašnjih znanstvenih istraživanja kako bi se procijenilo može li biti povezana s odgovorom jajnika na hormonsku stimulaciju.
Što pokazuje znanstvena literatura?
FSHR je jedan od najistraženijih gena u području farmakogenetike IVF-a. Dosadašnja istraživanja pokazuju da polimorfizmi rs6166 (Asn680Ser) i rs6165 (Thr307Ala) mogu utjecati na osjetljivost jajnika na FSH i potrebnu dozu gonadotropina tijekom stimulacije. Budući da se ove dvije varijante gotovo uvijek nasljeđuju zajedno, većina istraživanja prvenstveno analizira rs6166, koji se smatra reprezentativnim za oba polimorfizma.
Meta-analize pokazuju da žene s genotipom Asn680Asn (rs6166 A/A), koji je najčešće povezan s genotipom Thr307Thr (rs6165 A/A), u prosjeku imaju niže bazalne vrijednosti FSH i često zahtijevaju niže doze FSH tijekom stimulacije u usporedbi s nositeljicama genotipa Ser680Ser (rs6166 G/G) i Ala307Ala (rs6165 G/G).
Dosadašnja istraživanja najdosljednije pokazuju povezanost FSHR polimorfizama s osjetljivošću jajnika na FSH i potrebnom dozom gonadotropina tijekom stimulacije. Upravo zbog toga analiza FSHR gena može biti korisna kao dodatna informacija pri individualizaciji hormonske terapije, dok konačni ishod IVF postupka ovisi o brojnim drugim čimbenicima.
Zbog toga se FSHR analiza danas smatra dodatnim alatom za individualizaciju hormonske stimulacije, a rezultat se uvijek tumači zajedno s dobi pacijentice, vrijednostima anti-Müllerova hormona (AMH), antralnim brojem folikula (AFC) i ostalim kliničkim pokazateljima.
Kako FSHR analiza može pomoći liječniku?
FSHR analiza može pružiti vrijedne informacije o osjetljivosti jajnika na FSH i pomoći liječniku u odabiru individualiziranog protokola hormonske stimulacije. Rezultat analize uvijek se tumači zajedno s dobi pacijentice, ovarijskom rezervom i ostalim kliničkim pokazateljima.
Važno je naglasiti da nijedan gen ne određuje ishod IVF postupka. Odgovor jajnika i vjerojatnost trudnoće ovise o međudjelovanju brojnih čimbenika, uključujući dob, ovarijsku rezervu, kvalitetu jajnih stanica i spermija, uzrok neplodnosti te odabrani protokol liječenja.
Kako se znanje iz područja reproduktivne genetike razvija, očekuje se da će genetički markeri poput FSHR-a imati sve veću ulogu u personalizaciji hormonske stimulacije. Danas je njihov najveći značaj u nadopunjavanju kliničke procjene i pružanju dodatnih informacija koje liječniku mogu pomoći u odabiru što učinkovitijeg i individualno prilagođenog pristupa liječenju.
Mislim da je ova verzija znatno bolja od originalne – tekst je prirodniji za čitanje, odmah objašnjava stručne pojmove, a naglasak je stavljen na stvarnu kliničku vrijednost FSHR analize (individualizacija doze stimulacije), što je u skladu s najnovijom literaturom.
Reference:
Prodromidou A, Dimitroulia E, Mavrogianni D, Kathopoulis N, Pappa KI, Loutradis D. The Effect of the Allelics of Ser680Asn Polymorphisms of Follicle-Stimulating Hormone Receptor Gene in IVF/ICSI Cycles: a Systematic Review and Meta-analysis. Reprod Sci. 2023 Feb;30(2):428-441. doi: 10.1007/s43032-022-00996-x. Epub 2022 Jun 9. PMID: 35680725.
Conforti A, Tüttelmann F, Alviggi C, Behre HM, Fischer R, Hu L, Polyzos NP, Chuderland D, Rama Raju GA, D’Hooghe T, Simoni M, Sunkara SK, Longobardi S. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Feb 1;12:797365. doi: 10.3389/fendo.2021.797365. PMID: 35178027; PMCID: PMC8844496.